Таблетка от старости

Alan S. Green говорит, что всегда имел хорошую физическую форму. Он занимался теннисом, в 40 лет пробежал марафон, но с возрастом физические кондиции стали снижаьься, к 67 он вынужден был прекратить свои занятия из за медлительности и усталости. Он начал набирать вес. При этом диета эффекта не давала. К 72 годам, у него появились симптомы стенокардии и он пришел к выводу: 

«У меня прогрессирующее смертельное заболевание, и это заболевание старость»

Тогда он и позакомился с теорией Михаила Благосклонного, и решил начать прием рапамицина.

Вот что он пишет: 

После 4 месяцев лечения рапамицином мое тело подверглось чудесным изменением, я почувствовал себя излеченным. Сегодня я проехал  40-мильную поездку на велосипеде с сильным встречным ветром. При этом чувствовал себя прекрасно, а когда пришел домой,  взял своих собак на прогулку в парк, и те маленькие холмы, которые когда-то вызывали у меня стенокардию, теперь казались не чем иным, как насыпью суслика.

За 4 месяца он похудел на 8 кг, талия уменьшилась с 38 до 33. 

Может ходить 5 миль в день и кататься на велосипеде по холмам без всякого намеки на стенокардию . 

Уровень креатинина и сахара в крови натощак нормализовались. Спустя год после лечения, чувствует себя прекрасно. 

От лечения рапамицином он не отметил никаких побочных эффектов. 

Называя рапамицин - величайшим лекарством в мире, доктор Грин сообщает: «Субъективное впечатление: чудесное улучшение здоровья; чувствуя себя старым, чтобы чувствовать себя молодым».

Кроме рапамицина, в свою формулу Alan S. Green включил:метформин, аспирин, ингибиторы АПФ / АР-блокаторы и статитны.

Отвечая на вопрос, почему он добавил к рапамицину, также комбинацию других препаратов, что провести «чистый» эксперимент он сказал, что до результатов такого эксперименты, в тч РКИ он вряд ли дождется. 

Имеются и другие свидетельства о применении рапамицина с метформином в сети, в кторых отмечают прилив энергии и исчезновение проблем в тч с остеортритами с прекращением  приема НПВС итд.

Фармакологические вмешательства для замедления старения являются вопросом «когда», а не «если». 

Многие эксперты в области биологии старения считают, что фармакологические вмешательства для замедления старения являются вопросом «когда», а не «если». Это относится в том числе к еще одной перспективной  молекулярной мишени для борьбы с процессами старения: mechanistic target of rapamycin (mTOR)-сигнальный путь.

Ингибирование этого сигнального пути увеличивает продолжительность жизни практически всех лабораторных организмов и обеспечивает защиту от большого списка возрастных патологий. 

Существуют и разрабатываются ингибиторы mTOR. 

Несмотря на то, что их неблагоприятные побочные эффекты в настоящее время ограничивают их применение у здоровых людей, тем не менее ингибиторы mTOR, рассматриваются для замедления старения и ассоциированных с возрастом патологий

Есть препарат влияющий на этот сигнальный путь - сиролимус(рапамицин). Это- иммунодепрессант, который обычно используется в посттрансплантационной терапии. 

Рапамицин и его производные (эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус, умиролимус и зотаролимус) одобрены также для профилактики рестеноза после ангиопластики, для лечения определенных форм рака.

Киназа mTOR является частью двух мультипротеиновых комплексов, mTORC1 и mTORC2, которые регулируют практически все анаболические аспекты метаболизма протеинов и липидов, а также и глюкозы

Различные факторы роста, избыток аминокислот, особенно лейцина  активизируют mTORC1.

Замечено, что генетическое  подавление активности mTORC1 у дрожжей, червей и мух продлевает продолжительность жизни. Продлевает жизнь у мышей и подавление  insulin/IGF-1/Akt/mTOR signaling pathway. Дисрегуляция  mTOR пути участвует в ряде патологических процессов, в частности, в развитии инсулинорезистентности и канцерогенезе.  Сверхактивность  mTORC1 и нарушения  mTORC2 функции  индуцируют инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. 

Ингибирование TORC1 увеличивает продолжительность жизни и отодвигают старение, в то время как подавление mTORC2 приводят к ее сокращению и ответственно за большинство побочных эффектов рапамицина.

Ограничение калорийности пищи приводит к снижению уровня глюкозы и инсулина, активацию AMP-activated protein kinase (AMPK) и соответственно угнетению  активности mTORC1.

mTORC1 реагирует на различные факторы окружающей среды и связывается с несколькими известными факторами долголетия в сложную сеть взаимодействий. 

Поскольку похоже что повышенная активность mTORC1 ограничивает продолжительность жизни,  ожидается, что  влияя на  пути, связанные с mTORC1, можно влиять на увеличение продолжительности жизни. 

Комплекс mTORC1приняли в качестве центрального, эволюционно консервативного регулятора долголетия

Современные данные подтверждают идею, что mTORC1 модулирует старение с помощью механизмов, которые перекрываются, но отличаются от IS [insulin/IGF (insulin-like growth factor)-like сигнального пути ( IIS).

Генетически модифицированные мыши с низким уровнем активности mTORC1, но нормальными уровнями mTORC2, имеют увеличенную продолжительность жизни .  

Также известно, что рапамицины ингибируют mTORC1 и снижая его активность, а его применение  увеличивает продолжительность жизни у мышей.

 

Влиять на эти молекулярные механизмы пытаются и опосредовано, например, через АМРК (подробнее о нем в прошлом посте) или прямо,  с использованием ингибиторов mTOR пути, а лучше всего  mTORC1.»

Старение считается естественным процессом, а не болезнью. Причина в том, что все стареют, а если все и это у всех, то это естественно. Общепринятая точка зрения ортодоксальной медицины и позиция, официально одобренная FDA.

В 2006 М.Благосклонный высказал идею о том, что: «Старение может быть вызвано стимуляцией роста, на фоне остановки клеточного цикла». По его мнению при размножении клеток, увеличение  клеточной массы уравновешивается их делением. 

Р53 вызывает остановку клеточного цикла, при этом ингибируя mTOR pathway, и сохраняет способность клеток к пролиферации.  

При отсутствии воздействия факторов роста цикл клетки замедляется, приводя ее в состояние покоя (quiescence). Покоящиеся клетки не растут и не цикличны а их функции и обмен веществ низки, они не стареют, и не гирертофированы, SA-beta-gal негативные и времено сохраняют регенеративный потенциал, при включении Р2. 

Блокировка же клеточного цикла в присутствии стимуляции роста приводит к старению клетки (senescence).

Активация mTOR, при уже заблокированном клеточном цикле, вызывает потерю регенеративного потенциала клетки. 

Сохранение действия ростовых факторов на покоящуюся клетку приводит к ее гипертофическим трансформациям, которые в норме лимитируются аутофагией. При этом стареющие(scenescent)  клетки теряют свой пролиферативный потенциал (РР)

Стареющие(senescent) and клетки в покое (quiniscent) различаются по уровню фосфолирированой S6 

При  деградации,  клетка постепенно становится ТОР независимиой, что и скрывает ее гиперфункцию, поэтому старение и расценивается как  угасание. 

Большинство же клеток в организме находятся в покое и их героконверсия происходит медленно.

Активация пути TOR,  создавая гиперстимуляцию стареющих клеток, способствует развитию рака in situ.

«Скрытые злокачественные новообразования - это микроскопические поражения, которые могут диагностируются при вскрытии, у умерших от других причин и которые не обязательно проявляются клинически. 

Онкогенной мутации недостаточно для того, чтобы вызывать клинический рак, они могут быть и латентными.

Ежедневно  в организме происходит неколько сотен тысяч мутацийи клетки несущие их элиминируются иммунными механизмами.

Развите рака требует генетически измененной клетки, появившейся в результате случайного повреждения и не может быть предотвращена. Однако для того, чтобы эта генетически измененная клетка вызвала клиническую опухоль, требуется влияние местного микроокружения. 

Герогенные (стареющие) клетки ввиду их гиперактивности и нечувствительности к сигналам могут спосбствовать развитию атеросклероза, инсулинрезистентности, ожирению, раку, нейродегенерации, ДГПЖ, менопаузе, потере волос, остеопорозу, макулярной дегенерации, остеартриту, изменениям кожи и доброкачественной неоплазии.

Позже это приводит и к органным катастрофам и смерти: почечной недостаточности, переломам костей, инфарктам, инсультам, метастазированию опухолей,.

Активность  mTOR в покоящихся клетках является маркером героконверсии раннего старения (senescence). Хроническая стимуляция покоящихся клеток приводит к их трансформации в сенесцентные.

Старение по его мнению явлется просто случайным результатом предполагаемой программы (квазипрограммы) прогрессирующегося роста, и эта  идея приобретает все больше сторонников.

Благосклонным было высказано предположение, что подавление героконверсии с помощь геросупрессоров сможет предотвращать многие болезни и увеличивать продолжительность жизни. 

Ингибиторы mTOR выступающие в роли геросупрессоров, которые подавляют героконверсию, в клетках и выступают в роли геросупрессоров p53, PTEN, AMPK, sirtuins, TSC2, NF-1.

Циркадные протеины BMAL1, CLOCK, PER and CRY находясь в цитозоле обеспечивают поддержание цикличности в функционировании клетки

Повышенный уровень активности BMAL1(компонент молекулярных часов) также может подавлять mTORC1, и ритмичность работы mTOR signaling и соответственно влияет на трансляцию mRNA, регулируя важные фунции в соответствии с циркадными ритмами https://content.iospress.com/articles/nutrition-and-healthy-aging/nha160006.

Обнаружено, что PER2 способен ингибировать  mTORC1 взаимодействуя  с RAPTOR ключевым компонентом mTORC1 complex. PER2 связываясь с RAPTOR, TsC1. PER2 необходим  для  синтеза белка и имеет значение в регулировании аутофагии, стимулируясь голоданием. Повышаясь он приводит к ингибированию mTORC1, подобно иньекции глюкагона, которая иммитирует этот эффект. 

Рапамицин способен также выступать в роли геросупрессора подавляя анаболический mTOR pathway в покоящихся клетках и действует как «иммитатор диеты с ограничением калорийности в таблетке».

Кроме того существует прямая корреляция между уровнем инсулина и уровнем mTOR в клетке. Уровень инсулина является хорошим суррогатным тестом для уровня mTOR.

Эффект ограничения калорийности заключается в косвенном снижении TOR, а эффект рапамицина в прямом снижении TOR. Рапамицин, регулируя пролиферативный потенциал клеток,  способен удлинять жизнь практически у всех лабораторных животных, даже при при приеме начатом со средины жизни. Хотя рапамицин и регулирует остановку клеточного цикла активируя  Nrf2 путь, он не влияет на продукцию SASP, регулируемый другими путями возможно за счет ингибирования MAPKAPK2 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28167236. 

Старение - увеличенная вероятности смерти. Если лекарство продлевает продолжительность жизни, оно замедляет старение.  Интенсивная трофическая и анаболическая активность, сигнализируемая через пути IIS или mTORC1, является основным ускорителем старения, а ингибирование активности TOR явно оказывает благотворное влияние при старении.

Правда оно также имеет нежелательные побочные эффекты, что и сдерживает его от широкого применения в качестве геропротектора. 

Это и повышение холестерина, триглицеридов, инсулинорезистентность, анемия, тромбоцитопения, ЖКТ расстройства, респираторные и мочевые инфекции, тестикулярные дисфункции, проблемы с кожей.

Чтобы определить степень, в которой полезные и разрушительные эффекты ингибирования TOR могут быть отделены друг от друга важно понять механизмы

Оказалось, что большая часть побочных действий  связаны mTORC2, а благоприятныx обусловлены блокадой mTORC1,

Исследования на животных показали, что рапамицин блокирует практически все ключевые этапы прогрессирования атеросклероза, и предотвращает развитие болезни Альцгеймерапо замедляет старение и удлинняет срок жизни.

Хроническое снижение активности TOR с помощью рапамицина восстанавливало мозговой кровоток и плотность сосудов головного мозга, уменьшило церебральную амилоидную ангиопатию и микрогеморрагии, снизило амилоидную нагрузку и улучшило когнитивные функции у мышей с симптомами AD».

«Лечение рапамицином индуцировало активацию эндотелиальной синтетазы оксида азота и высвобождение NO в эндотелии головного мозга, сохраняло плотность сосудов и мозговой кровоток в мозге мышей с AD, посредством активации NOS».Поэтому рапамицин и препараты, которые ингибируют путь TOR, могут быть перспективными в качестве терапии для AD».

Появились и первые, с обнадеживающими результатами, исследования по использованию рапамицина в качестве гропротектора у людей добровольцев, где и выявлено улучшение улучшении иммунитета при небольшом количестве побочных действий при кратковременном применении. 

Пожилые пациенты-добровольцы в возрасте 65 лет и старше, которые получали многократные дозы рапамицина в течение нескольких недель, показали 20-процентное улучшение их иммунного ответа после введения вакцины против гриппа. 

Кроме того, исследование показало у пациентов снижение количества рецепторов PD-1, которые ингибируют передачу сигналов Т-клетками https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25540326

Изучалась и частота побочных действий рапмицина у здоровых пожилых добровольце при приеме рапамицина , а поскольку в исследовании не выявили серьезных побочных эффектов, сделан вывод  о  возможности безопасного его применения при краткосрочном применении https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0531556517309130

Пока нет результатов одобреного FDA клинического исследования “Effect of mTOR Inhibition and Other Metabolism Modulating Interventions on the Elderly”.

Обычно рапамицин принимали в ежедневном режиме, в ысоких дозах, что тем не менее оставляет верояность риска побочных действий. 

Поэтому ищут способы уменьшить эту вероятность.

Есть опыт применения рапамицина в течении 2 лет американским доктором Alan S. Green, который включает его в комплексную формулу из нескольких медикаментов https://rapamycintherapy.com. 

По его мнению, интерметирующий прием рапамицина позволяет блокировать преимущественно комплекс mTOR1 (mTOR + Raptor + PA), который очень чувствителен к рапамицину в минимальной концентрации, в то время как mTOR2(mTOR + RIctor + PA), к нему очень устойчив, что и позволяет реализовывать в основном антивозрастные эффекты, минимизируя побочные.

Свои предположения он подтвердил в эксперименте над собой, применяя рапамицин в малых (не иммуносупрессивных) дозах 2-6 мг в 1-3 недели. Расчеты он  основывал на периоде полураспада рапамицина для человека, который  составляет 62 часа.

Рапамицин в наномолярных дозах может связываться с вновь синтезированным mTOR, прежде чем он связывается с Rictor, и, таким образом, предотвращать образование mTORC2. Следовательно, по его мнению, необходимо дать время для снижения уровня рапамицина до достаточно низкого уровня, чтобы не препятствовать синтезу нового mTOR2.

Наиболее консервативная антивозрастная доза предлагаемая им 2 мг каждые 3 недели. 

С его слов интерметирующее лечение рапамицином обладает выраженными положительными эффектами и субъективным  и объективным изменениями,  не вызывая  особых побочных действий,

Результы самолечения рапамицином он описал у себя на сайте и в интервью.

Пару дополнительных слов к информации о хорошо известных компонентах схемы А.Green

О метформине я уже упоминал https://vrachirf.ru/concilium/56984.html.       

В настоящее время The American Federation for Aging Research проводит  клиническое исследование Treating Aging with Metformin in the Elderly (TAME), для уточнения эффективности метформина по замедлению старения

Метформин действует через очень интересные пути, которые включают активацию LKB1 (опухолевого супрессора) и затем стимуляцию пути AMPK, который ингибирует TOR.

Ингибиторы АПФ/сартаны

Ангиотензин II являясь основной причиной гипертонии способствует атеросклерозу, повреждению митохондрий и повышению активных форм кислорода(АФК ) в тканях. Ангиотензин в тч тесно связан с митохондриями и свободными радикалами кислорода.

Аспирин частично проявляет свое защитное действие на эндотелиальные клетки за счет блокирования ингибитора NO-синтазы и увеличивая выработку оксида азота. Аспирин активирует LKB1. LKB1 является очень важным опухолевым супрессором.  Затем LKBI активирует AMPK, который помимо многих других полезных эффектов также ингибирует mTOR. Это ставит аспирин в один ряд с метформином при активациеи LKB1 и AMPK. 

Существуют и не медикаментозные способы подавления mTORсигнального пути:

-физические нагрузки: «хронические физические упражнения подавляют mTOR и повышают чувствительность к инсулину». Эффект использования мышц  на клеточном уровне заключается в том, что он увеличивает количество АМРК, и увеличивает транспорт глюкозы через  GLUT4 в мышцу, что  снижает резистентность к инсулину. Как уже упоминалось, существует прямая корреляция между уровнем инсулина и уровнем mTOR в клетке и уровень инсулина может служить суррогатным тестом для оценки уровня активности mTOR. Какой минимальный уровень физической активности необходим? 

Минимально сжигать 1000 калорий в неделю; эквивалент ходьбы 10 миль. Одно исследование показало, что умеренная физическая активность связана с 50% снижением сердечно-сосудистых заболеваний у лиц старше 65 лет. Физически активные пожилые люди имеют более низкий риск развития ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. 

Физические нагрузки, такие как ходьба или бег трусцой, приводят к  снижению инсулинорезистентности в мышцах ног и  общего уровня инсулина, что в конечном итоге уменьшает активность mTOR.

Ограничение калорийности:

Мужчины должны уменьшить талию до 0,9.  Нет никаких причин, по которым  следует иметь талию больше в возрасте 75 лет, чем в 21. Предпочтительно есть на 8-10% меньше калорий, чем требуется; но без какой-либо дополнительной потери веса.

Некоторые нутрицевтики ингибиторующие mTor

allantoin и ginsenoside проявляют антиканцерогенный, иммуномодулирующий, противовсопалительный, антиаллергический, антисклеротический, гипотензивный, противодиабетический, анксиолитический антидепрессантный эффект. Ginsenosides кроме того активируют AMPK, PI3K and Sirt пути, способствуя аутофагии и апопотозу в раковых клетках

metformin подобный эффект имеется  у withaferin А(содержится Withania somnifera), ginsenoside (жень шень), umbelliferone( сельдерей), ellipticine (в австралийском растени Ochrosia elliptica), allantoin (содержится в тч окопнике), glucosamine)), cardamonin(кардамон), epigallocatechin gallate( в зеленом чае), isoliquiritigenin  (солодка)

rapamycin подобный: sphingosine, isoliquiritigenin, strophanthidin, cyclosporin A , ochratoxin A, geldanamycin radicicol, cerulenin, chaetocin

withaferin A (Withania somnifera или Ашваганда из Аюрведы) оказывает антиканцерогенный эффект обусловленый  inhibition of Notch 1, STAT3 activation, downregulation of the MTOR signalling components pS6K and p4E-BP1, pathway Akt/NF-kappaB/Bcl-2, induction of c-Jun-NH(2)-kinase-mediated apoptosis, induction of apoptosis via upregulation of Bim, t-Bid, caspase-8, and DR5  , suppression of constitutive and IL-6-induced phosphorylation of STAT3 (on Tyr705) and consequent down-regulation of the STAT3 regulated genes Bcl-xL, Bcl-2, cyclin D1 and survivin, inhibition of heat shock protein 90 , downregulation of COX-2 and iNOS by blocking NF-κB activity , and down-regulation of TNF-a, и в тчмеет  им имуномодулирующий , противовсопалительный противодиабетический, apoptosis-индуцирующий leptin сенсетизаторный эффект. 

Персональный сайт

врача

Ляшева Романа Валерьевича

100
наверх